民国18年，上海特别市政府制订《大上海计划》 。8月12日成立“上海市市中心区域建设委员会”，聘请董大酉为顾问 。民国18年8月28日，董大酉筹建新市府及五局办公房，共征地8万平方米 。建筑为中国式，各局相对集中又各自分立，平面式样 。民国19年市长张群采纳批准聘他为主任建筑师，征求新市府设计图案 。
董大酉从46份中外建筑设计师应征和稿件中，邀请叶誉、茂菲、柏韵士3位中外专家评出赵深、赵孙熙明合作设计图案为第一名，给奖3000元 。该设计图案的中华民族建筑式样，布置堂皇，庭院外观，极为雄伟 。并吸收第二、第三名设计的部分优势，经综合加工，建造了涂彩中国梁柱式的市府新大楼，于民国22年9月落成 。民国22年11月9日，上海市政府发行公债，建造图书馆、博物馆、体育场三大建筑 。建筑图案均由董大酉及他的助理王华彬设计 。朱红色圆柱，装饰富丽 。体育场包括：体育馆、游泳池 。设计新颖别致，被国际誉为“远东殆无其匹” 。
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民国24年5月落成后，曾在此举行过第六、第七届两次全国运动会 。另外董大酉会同上海市卫生局设计兴建上海市立医院及卫生试验所，为全市医学中心，兼有治疗、研究、教育三项设备 。市立医院设有内科、外科、产科、妇科、小儿科和五官科病院及门诊部 。
另设护士学校、医学校及学员宿舍等 。卫生试验所设有动物饲养所、痘疫苗制造所及庭园等 。大上海计划工程庞大，因国民政府政治腐败，经济拮据，计划内容大部分均未实现 。但董大酉以他的专长才智，在五角场地区，规划设计筑就一批驰名中外的重要建筑 。1990年，该批建筑被市府定为文物保护单位 。
“文化大革命”中，他被诬为“反动学术权威”，横遭迫害 。

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