“从这些小猴子的行为上看 ， 这些猕猴不但昼夜活动紊乱、睡眠障碍 ， 还表现出类似焦虑和精神分裂症的症状 。”张洪钧说 。
他们发现 ， 当把普通小猴放到一个新的环境时 ， 它们会表现得很好奇 ， 很兴奋 ， 会到处蹦蹦跳跳地探索；但敲除猴却看上去很“担忧” ， 一直蜷缩在一个角落里 ， 看到有饲养员过来 ， 也抱着头躲闪 ， 一幅很紧张的样子 。张洪钧认为 ， 这是很明显的抑郁和焦虑的表现 。
然而 ， 是不是敲除掉跟节律相关的基因就大功告成了呢？科学家发现 ， 事情远远没有那么简单 。
失眠“五兄弟”
孙强表示 ， 使用基因编辑技术获得的基因敲除猴并不“完美” 。这是由于这些猴子不光遗传背景不一样 ， 还属于“嵌合体” ， 也就是体内不同细胞的基因型有差异 ， 它们表现出上述症状的严重程度并不一致 ， 因此不能算是理想的动物模型 。
为此 ， 中科院脑科学卓越中心研究团队采集了一只睡眠紊乱症状最明显的BMAL1敲除猕猴的体细胞 ， 试图通过此前掌握的体细胞克隆技术 ， 来做出基因敲除克隆猴 。
尽管此前已经有了克隆“中中”“华华”的成功经验 ， 但科研人员仍然担心此次实验能否成功 。
“‘中中’和‘华华’使用的胎猴体细胞来自于尚未出生的小猴 ， 细胞‘年轻’ ， 活力也强 。但就是这样 ， 克隆的成功率还不到1% 。”中科院神经所研究员刘真坦言 ， 基因编辑猴所用的细胞要“老”得多 ， 加上基因编辑技术本身就会对细胞的DNA造成一些损伤 ， 他们一直担心 ， 经过这么一番“折腾” ， 克隆的成功率会再度下降 。
“克隆猴成本高昂 ， 如果由此制造基因编辑猴的成功率太低 ， 很可能就会因为成本问题而让这项技术长期停留在纸面上 。”他说 。
但结果让他们松了一口气 。研究人员获得了5只BMAL1基因敲除的克隆猴 ， 从而在国际上首次成功构建了一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型 ， 并且成功率与“中中”和“华华”克隆实验相当 。
上述成果被国际同行评价称：“这项研究首次证实通过体细胞核移植技术可以克隆成年基因修饰猴 。这为（在短期内）生产一批无嵌合体的基因修饰猴提供了一个完美的解决方案 。这样的克隆猴（模型）对人类疾病研究有重要价值……”
蒲慕明认为 ， 这一成果表明 ， 中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代 ， 为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型 。“相信这一成果的应用会有助于缩短药物研发周期 ， 提高药物研发成功率 ， 促进生命科学和医学的发展 ， 加快我国新药创制与研发的进程 。”（丁佳 黄辛 何静）
论文链接：
Doi：10.1093/nsr/nwz002
【失眠|克隆猴“五兄弟”失眠了！】Doi: 10.1093/nsr/nwz003

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